雜環(huán)類(lèi)鹵代物是一類(lèi)很重要的合成砌塊，根據(jù)位置和鹵素性質(zhì)的不同，既可以進(jìn)行取代反應(yīng)，也可以進(jìn)行各種偶聯(lián)反應(yīng)。而這些鹵代物往往可以通過(guò)雜環(huán)羥基的鹵代反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，有時(shí)候簡(jiǎn)單的氯化亞砜，或者草酰氯就可以在較溫和的條件下順利實(shí)現(xiàn)羥基變鹵素的反應(yīng)。然而有時(shí)候卻需要三氯氧磷來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，往往是直接進(jìn)行無(wú)溶劑反應(yīng)。對(duì)一些特別的雜環(huán)底物，在三氯氧磷參與的同時(shí)，有時(shí)往往需要在體系里面加入一些有機(jī)堿，那么這些有機(jī)堿的作用是什么呢？我們選擇OPRD（Org. Process Res. Dev.2011, 15,343–352）報(bào)道的一個(gè)反應(yīng)將其該部分摘出來(lái)進(jìn)行闡述，以DABCO作為堿的代表對(duì)其機(jī)理進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹，見(jiàn)圖1，中間態(tài)2可經(jīng)過(guò)兩個(gè)路徑進(jìn)行反應(yīng)，其中路徑a得到需要的氯帶產(chǎn)物，而路徑b得到含氮雜環(huán)的開(kāi)環(huán)副產(chǎn)物（圖1）。
圖1：機(jī)理簡(jiǎn)介。圖片來(lái)源：Org. Process Res. Dev.
為了避免有機(jī)堿的開(kāi)環(huán)副產(chǎn)物，作者篩選了一系列其它的常見(jiàn)三級(jí)胺有機(jī)堿，詳見(jiàn)圖2，NMM給出最好的催化結(jié)果，盡管仍有開(kāi)環(huán)副產(chǎn)物7生成，但是NMM只需要催化量，因此副產(chǎn)物量很少（圖2）。
圖2：條件篩選。圖片來(lái)源：Org. Process Res. Dev.
我們都知道三氯氧磷在使用過(guò)程中往往存在潛在的危險(xiǎn)性，特別是在后處理過(guò)程中。前面的話，我們與大家分享了完美替代POCl3活化雜環(huán)羥基方法（完美替代POCl3活化雜環(huán)羥基方法），是通過(guò)BOP參與的膦鎓離子作為媒介的雜環(huán)酰胺和環(huán)狀脲的SNAr反應(yīng)，高效進(jìn)行了一系列芳雜環(huán)的取代和偶聯(lián)反應(yīng)。該方法具有非常好的底物普適性，對(duì)各種親核試劑如胺，酚，硫酚，咪唑等都能很好地進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)然，在化學(xué)合成里面，很難說(shuō)某一種方法能覆蓋掉所有的反應(yīng)類(lèi)型，在這里的話大家掌握有機(jī)堿加速雜環(huán)羥基變氯的機(jī)理有利于大家多掌握這方面的知識(shí)。
參考文獻(xiàn)：
Org. Process Res. Dev.2011, 15,343–352
