氮雜亨利反應(yīng)是一類以硝基烷烴作為親核試劑進(jìn)攻亞胺從而形成新的碳-碳鍵的反應(yīng)。近年來，手性小分子有機(jī)催化劑因其高效、低毒、易于制備和環(huán)境友好等特質(zhì)受到化學(xué)家們關(guān)注。因此，有機(jī)催化不對(duì)稱氮雜亨利反應(yīng)被廣泛應(yīng)用于制備手性β-硝胺，并可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為許多藥物和天然產(chǎn)物的重要中間體。然而，該研究領(lǐng)域主要圍繞缺電子的開鏈亞胺進(jìn)行而對(duì)環(huán)狀亞胺底物的研究十分有限，特別是非活化的環(huán)內(nèi)碳氮雙鍵。在目前僅有的一例以非活化的環(huán)內(nèi)亞胺3，4-二氫異喹啉作為親電試劑的報(bào)道中，產(chǎn)物易發(fā)生逆反應(yīng)而需要額外保護(hù)且立體選擇性不盡如人意。據(jù)此，菏澤學(xué)院程道娟，邵友東等人的研究團(tuán)隊(duì)利用基于金雞納生物堿衍生的雙官能團(tuán)硫脲有機(jī)催化劑實(shí)現(xiàn)了第一例非活化的七員順式亞胺二苯并[b,f][1,4]氧氮雜卓的催化不對(duì)稱氮雜亨利反應(yīng)，高對(duì)映選擇性地合成了一類新穎的手性七員氮雜環(huán)。
研究人員通過對(duì)反應(yīng)條件的篩選，發(fā)現(xiàn)在-10℃和10mol%奎寧硫脲催化劑的存在下，以硝基甲烷同時(shí)作為親核試劑和溶劑時(shí)，二苯并[b,f][1,4]氧氮雜卓的催化不對(duì)稱氮雜亨利反應(yīng)可以順利進(jìn)行，以90%的收率和95%的對(duì)映選擇性生成預(yù)期產(chǎn)物。該方法學(xué)對(duì)于環(huán)內(nèi)亞胺有較好的官能團(tuán)耐受性，在底物的兩個(gè)芳環(huán)上的不同位置分別引入不同電子效應(yīng)的取代基，都得到了不錯(cuò)的結(jié)果。克級(jí)放大實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)的速率和立體選擇性也沒有不利的影響。此外，該反應(yīng)同樣適用于1-硝基丙烷和二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓。值得一提的是，光學(xué)活性的β-硝胺產(chǎn)物可以通過簡單的化學(xué)轉(zhuǎn)化制備一些生物活性分子的中間體，光學(xué)純度保持不變。該研究不僅拓展了氮雜亨利反應(yīng)的底物范圍，同時(shí)為二氫二苯并[b,f][1,4]氧氮雜卓類活性分子的設(shè)計(jì)、合成提供了一種新的思路。
文章發(fā)表在European Journal of Organic Chemistry, doi:10.1002/ejoc.201900151
作者：Prof. Dr. You-Dong Shao, Dr. Dan-Dan Han, Xin-Yuan Yang, Di-Di Zhou, Prof. Dr. Tao Wang and Dr. Dao-Juan Cheng*
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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ejoc.201900151
