三氮唑結構廣泛見于藥物分子和天然產(chǎn)物中，構建該結構的最經(jīng)典方法莫過于點擊化學的方法，也就是銅催化疊氮類化合物和炔的高效Click反應。來自美國Rib-X Pharmaceuticals, Inc.公司的研究團隊需要放大如下圖的活性大環(huán)化合物，其中右邊部分含有1H-1,2,3-三氮唑骨架。在早期的Discovery 路線中，可以通過銅催化的Huisgen環(huán)加成反應快速高效構建一系列新穎的取代的大環(huán)類化合物，反應條件溫和，產(chǎn)率也很高，路線也很匯聚式。
然而，如下的Click反應過程存在著幾點安全隱患。第一，在催化環(huán)加成的過程中會生成非常易爆炸的銅疊氮化合物。此外，在制備疊氮中間體3的過程中，需要使用大大過量的TfN3來進行重氮轉移反應。而TfN3也是一類高能的，有危害的化合物。因此如何開發(fā)一條安全的，易于放大的路線就顯得迫在眉睫了。
Rib-X Pharmaceuticals, Inc.公司的研究團隊將目光轉向了將近30年前由Sakai開發(fā)的合成三氮唑的方法，具體如下所示。
最終該研究團隊成功開發(fā)出了如下的替代路線，首先需要完成核心化合物9的合成。
上述化合物9的合成路線如下圖所示。
化合物17的還原通過優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)NaBH4/MgCl2給出最佳的反應結果，可以最大程度避免嘧啶環(huán)的過渡還原。
順利拿到化合物24后，接著上Ts，然后再與左邊的8對接，完成最終化合物1的合成工作。
我們接著回到三氮唑的構建部分，來看一看它的反應機理，總體來說該反應還是有其特定的應用性，可以作為一類構建三氮唑的Click反應的替代方法。
參考文獻：Organic Process Research & Development2010,14,152–158
