1,2,3-苯并三嗪及其衍生物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，因其獨特的化學(xué)性質(zhì)和生物活性而被廣泛用于有機合成中。尤其是4-取代的1,2,3-苯并三嗪，它廣泛存在于一些生物活性分子中，如具有抗腫瘤和抗炎活性的分子以及血管內(nèi)皮生長因子抑制劑。然而，以往的合成方法存在著步驟繁瑣、條件苛刻等問題，因此發(fā)展一種簡單有效的構(gòu)建1,2,3-苯并三嗪骨架的方法具有重要意義。近日，鄭州大學(xué)崔秀靈和皮超團隊報道了在簡單反應(yīng)條件下，碘催化氧化的3-氨基吲唑與苯胺的N中心[1,2]重排反應(yīng)，并合成了多種N-苯基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-亞胺衍生物（Scheme 1）。相關(guān)研究成果發(fā)表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/c9gc03567b）。
（來源：Green Chem.）
起初，作者以苯胺（1a）和3-氨基吲唑（2a）為模型底物對反應(yīng)條件進行優(yōu)化（Table 1）。令人高興的是，在I2和H2O2的作用下，底物在甲醇中于80 ℃反應(yīng)12小時，以20%的收率獲得目標產(chǎn)物3aa。隨后通過對氧化劑、添加劑、溶劑等條件的篩選，作者發(fā)現(xiàn)在空氣氛圍下，以I2作催化劑，TBHP作氧化劑， TBAI為添加劑，苯胺和3-氨基吲唑在1-丙醇中80 ℃反應(yīng)12小時，可以86%的收率得到目標產(chǎn)物3aa。
（來源：Green Chem.）
確定最佳反應(yīng)條件后，作者首先考察了苯胺底物的普適性（Scheme 2）。鄰、間、對位連有多種鹵素和給電子基的苯胺可以良好的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物（3aa-3ia，3ra-3ta）。芐胺和4-氨基聯(lián)苯（3ua-3va）在該體系下也是兼容的。此外，仲胺也是合適的底物，并以63-72%的收率得到目標產(chǎn)物（3wa-3xa）。
（來源：Green Chem.）
接著，作者考察了3-氨基吲唑底物的適用范圍（Scheme 3）。當3-氨基吲唑的C-4位連有鹵素、甲基或甲氧基時，反應(yīng)可以47-91%的收率得到目標產(chǎn)物（3ab-3ae）。底物在C-5和6位引入取代基也能兼容該反應(yīng)條件，并以良好的收率得到目標產(chǎn)物（3af-3ae）。然而，該催化體系并不適用于5-硝基-1H-吲哚-3-胺，可能是因為其電子云密度低（3ah）。
（來源：Green Chem.）
為了解該反應(yīng)的機理，作者進行了一系列對照實驗。向反應(yīng)體系中加入自由基捕捉劑TEMPO時，能以68%的收率得到目標產(chǎn)物，這表明反應(yīng)中可能并不涉及自由基過程（Scheme 5a）。其他的對照實驗結(jié)果表明TBAI的碘離子不是反應(yīng)的起始步驟，而是起到相轉(zhuǎn)移催化劑作用（Scheme 5b）。條件c和d的結(jié)果表明I2和氧化劑對于反應(yīng)的起始步驟至關(guān)重要。
（來源：Green Chem.）
基于上述實驗結(jié)果和先前的報道，作者提出了該反應(yīng)的合理機制（Scheme 6）。首先，在TBHP作用下， 2a經(jīng)碘化形成N-碘代氨基吲唑A和HI。然后，中間體A經(jīng)分子內(nèi)親核反應(yīng)生成中間體B，接著富電子的1a親核進攻B生成中間體C。隨后，中間體C經(jīng)過分子內(nèi)的C-N鍵裂解得到D。最后，氧化劑將D氧化成為所需產(chǎn)物3aa。此外，TBHP氧化HI使得催化量的I2再生。
（來源：Green Chem.）
總結(jié)：作者成功發(fā)展了一種直接新穎的碘催化3-氨基吲唑與苯胺的N中心[1,2]重排反應(yīng)。在簡單的反應(yīng)條件下，可以方便地以中等至優(yōu)異的收率獲得各種1,2,3-苯并三嗪，并且具有良好的官能團耐受性。值得注意的是，C-N鍵和N-N鍵的形成是同時進行的，而I2是一種廉價的原位生成N-鹵胺的催化劑。
