酰胺鍵廣泛存在于藥物分子和天然產(chǎn)物中，我們可以從一點(diǎn)看出它的重要性，由于它的重要性，它的合成受到了合成化學(xué)家們的廣泛關(guān)注和研究。其中酸胺縮合是有機(jī)合成中使用最廣泛的方法之一，方法多種多樣，縮合試劑也多種多樣如HATU，EDCI，T3P等等。使用HATU或T3P的時(shí)候，我們很多時(shí)候是不需要加活化劑的，然而當(dāng)使用EDCI作為縮合劑的時(shí)候，往往需要與HOBt 搭配，才能避免不必要的重排脲副產(chǎn)物。
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并不是所有的副產(chǎn)物都是能分析出來(lái)的，當(dāng)你絞盡腦汁在分析你的未知副產(chǎn)物是如何產(chǎn)生時(shí)，你可能萬(wàn)萬(wàn)沒(méi)想到，你的雜質(zhì)可能來(lái)自于你購(gòu)買(mǎi)的活化劑HOBt。最近，來(lái)自Bristol-Myers Squibb（百時(shí)美施貴寶公司）的化學(xué)家們最近在美國(guó)化學(xué)會(huì)旗下著名期刊Org. Process Res. Dev.撰文分析了他們?cè)诤铣裳芯窟^(guò)程中發(fā)現(xiàn)的酸胺縮合副產(chǎn)物來(lái)自于購(gòu)買(mǎi)的活化劑HOBt中的雜質(zhì)：水合肼。如下是HOBT來(lái)自于不同供應(yīng)商的反應(yīng)結(jié)果，從結(jié)果可以看出，差異性還是比較大的。
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因?yàn)樗想潞推溲苌锸怯谢蚨拘缘?，因此Bristol-Myers Squibb的化學(xué)家們想分析這個(gè)水合肼雜質(zhì)是怎么來(lái)的。這個(gè)就不得不從HOBt的合成來(lái)講起了，HOBt的合成見(jiàn)下圖。現(xiàn)在有兩種可能，一種是購(gòu)買(mǎi)時(shí)就含有水合肼雜質(zhì)，還有一種可能是HOBt放置時(shí)間太長(zhǎng)分解了。作者用純的HOBT放置12個(gè)月，然后再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得到的結(jié)果與當(dāng)初的結(jié)果是一樣的，這就說(shuō)明HOBt的雜質(zhì)是來(lái)自于供應(yīng)商的試劑。
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HOBt里有水合肼的存在，那么就不得不提里面存在的第二個(gè)可能的雜質(zhì)1-氯-2-硝基苯，1-氯-2-硝基苯也是有潛在的基因毒性的。由于這兩個(gè)化合物的潛在基因毒性，因此Bristol-Myers Squibb的化學(xué)家們?cè)诒疚闹羞€介紹了如何控制這兩個(gè)雜質(zhì)的含量，以及如何檢測(cè)這些雜質(zhì)的含量，大家如果有興趣，可下下來(lái)仔細(xì)閱讀。在這里小編就不陳述了。下圖是他們用開(kāi)發(fā)的方法測(cè)量的不同供應(yīng)商HOBt里的雜質(zhì)含量。
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參考文獻(xiàn)：Org. Process Res. Dev., 2019, DOI:10.1021/acs.oprd.9b00376
