吡啶雜環(huán)作為一類重要結構單元，廣泛存在于生物活性分子、天然產物和功能材料中。因此，發(fā)展新的合成方法，實現(xiàn)吡啶衍生物的高效構建是合成化學的重要研究領域之一?；谶拎きh(huán)的芳香親核取代反應（SNAr）或過渡金屬催化C-H鍵官能團化反應是合成取代吡啶衍生物的常用方法。然而，此類方法往往需要使用金屬有機試劑，并且反應條件大都相對苛刻，底物范圍相對受限。另外,通過碳自由基對吡啶環(huán)的官能化（Minisci反應）也是合成烷基取代吡啶衍生物有效方法。但是該類反應往往也都存在區(qū)域選擇性控制難,易于生成區(qū)域異構體造成分離純化困難等問題。因此，發(fā)展新穎、高效的吡啶官能化方法具有非常重要的現(xiàn)實意義。
最近，南京工業(yè)大學馮超教授課題組通過采用Br?nsted堿促進的極性反轉策略成功實現(xiàn)了基于鈀催化的吡啶季鏻鹽親電官能化反應。研究發(fā)現(xiàn)在Br?nsted堿和銀鹽的協(xié)同作用下，吡啶季鏻鹽會分解形成親核性的吡啶銀中間體。隨后，其通過銀-鈀轉金屬化作用參與鈀催化循環(huán)順利實現(xiàn)吡啶4位官能化。該反應的成功開發(fā)不僅僅為官能化吡啶衍生物的合成提供了高效簡捷的方法，更重要的意義在于拓寬了過渡金屬催化偶聯(lián)反應中親核試劑的范疇：將通常偶聯(lián)反應中需要使用的基于（類）金屬的親核試劑擴展到了基于非金屬元素的化合物。 該反應在溫和的條件下，不僅可以實現(xiàn)吡啶4位芳基化、2位芳基化，也可以順利實現(xiàn)烯丙基化、烯基化和炔基化，底物的適用范圍非常廣泛。此外，該方法也被成功應用于多種天然產物、藥物結構的后期修飾，進一步證明了該方法具有較強的兼容性和實用性。 隨后，作者對銀鹽在該反應中的作用進行了探究，這些控制實驗也都指向了Br?nsted堿/銀鹽協(xié)同作用生成吡啶銀中間體的合理性。氘代實驗表明，吡啶季鏻鹽一旦分解形成親核物種，相較于直接質子化副反應，該物種在動力學上更傾向于通過轉金屬作用參與鈀催化偶聯(lián)反應。該控制實驗也從側面指出吡啶負離子直接參與反應不應是生成芳基化吡啶的主要途徑。通過采用其他攫鹵劑替代銀鹽的控制實驗證明了銀在該反應中的作用不是或者僅作為攫鹵劑。另外，結合添加銅鹽也能促進目標產物生成這一結果，作者認為銀介導的金屬轉移過程是該反應順利進行的關鍵點。由于吡啶基銀中間體的不穩(wěn)定性，作者通過基于四芳基季鏻鹽以及芳基銀參與的控制實驗進一步驗證了銀介導轉金屬化作用的可行性與合理性。 綜上，馮超教授課題組開創(chuàng)性地發(fā)展了鈀催化下吡啶季鏻鹽作為親核前體的偶聯(lián)反應，在Br?nsted堿和銀的協(xié)同作用下，成功實現(xiàn)了吡啶區(qū)域選擇性官能化。該反應條件溫和、底物范圍廣，同時兼具反應位點精準性以及底物穩(wěn)定易合成等優(yōu)點。 論文信息： Palladium‐Catalyzed Electrophilic Functionalization of Pyridine Derivatives through Phosphonium Salts 南京工業(yè)大學馮超教授為通訊作者，碩士研究生車媛媛以及岳燕妮副教授為共同一作。 Yuan-Yuan Che, Yanni Yue, Ling-Zhi Lin, Bingbing Pei, Xuezu Deng, Chao Feng* Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202006724 《德國應用化學》(Angewandte Chemie)創(chuàng)刊于1888年，是德國化學學會（GDCh）的官方期刊并由Wiley–VCH出版。作為化學領域的權威期刊，《德國應用化學》涵蓋了化學研究的各個領域，刊發(fā)包括新聞、綜述、觀點、通訊、研究論文等在內的各種內容。
