總體來(lái)說(shuō)，胺在酰胺化反應(yīng)中的活性為仲胺高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。
常用的酰胺縮合劑種類有以下四種：
1. 活性酯
CDI與羧酸反應(yīng)得到活性較高的中間體酰基咪唑，同時(shí)對(duì)位阻較小的胺有一定的選擇性。該類反應(yīng)由于過(guò)量的CDI會(huì)和胺反應(yīng)得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴(yán)格控制在1當(dāng)量。其反應(yīng)是分步進(jìn)行。胺極易與活性酯反應(yīng)得到相應(yīng)的?；a(chǎn)物。反應(yīng)機(jī)理見(jiàn)圖（二）：
CDI對(duì)后處理沒(méi)有特殊要求，因此對(duì)水溶性的中間體和產(chǎn)物來(lái)說(shuō)，是個(gè)很好的縮合劑。
2. 碳二亞胺類縮合劑
碳二亞胺類縮合劑主要含有下列化合物，二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、二異丙基碳二亞胺（DIC）和1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺（EDCI）。其結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖（三）：
使用碳二亞胺類縮合劑一般需要加入?；呋瘎┗蚧罨瘎Ｓ玫目s合劑活化劑見(jiàn)圖（四）。主要因?yàn)榘l(fā)應(yīng)的第一階段所生成的中間體不穩(wěn)定，若不用?；呋瘎┺D(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性酯或活性酰胺，其自身易成脲。
在這三個(gè)常用的縮合劑中，活性相對(duì)來(lái)說(shuō)用差些，DCC和DIC的價(jià)格較為便宜。這類縮合劑在?；磻?yīng)后會(huì)生成相應(yīng)的脲類副產(chǎn)物。其中，一般DCC和DMAP合用，DCC生成的副產(chǎn)物DCU在一般有機(jī)相中溶解度微?。ù碱惪扇埽?，不易除去，限制了DCC的應(yīng)用。另外DCC會(huì)引起外消旋作用，故不可用于手性化合物的制備。同時(shí)，DCC自身會(huì)重組生成一種副產(chǎn)物，見(jiàn)圖（五）。DIC生成的副產(chǎn)物DIU在一般有機(jī)溶劑中溶解度很好，因此DIC一般在組合化學(xué)的固相合成中應(yīng)用得較多。在藥物化學(xué)中用得最多的是EDCI，主要是因?yàn)?/span>EDCI生成的副產(chǎn)物脲的水溶性好，容易洗去。一般EDCI和HOBt合用，由于HOBt也是水溶的，使得反應(yīng)的處理和純化相對(duì)要容易。
3. 鎓鹽類的縮合劑
鎓鹽類的縮合劑活性較高，從鹽的種類來(lái)分，主要有兩類，一類是碳鎓鹽，另一類是鎓鎓鹽。常用的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖（六）。
HATU與HBTU相比，它的活性更高，當(dāng)一些胺的反應(yīng)活性不夠時(shí)，可使用HATU來(lái)加速反應(yīng)。但它的價(jià)格約是HBTU的兩倍。使用碳鎓鹽縮合劑進(jìn)行酰胺縮合，主要是通過(guò)分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，一步得到相應(yīng)的活性酯，圖（七）是HATU縮合的反應(yīng)機(jī)理。HCTU活性較高，可以代替HATU用于工業(yè)化生產(chǎn)。TSTU和TNTU可以用于含水溶劑的酰胺化反應(yīng)?；钚愿叩?/span>HAPyU和HBPyU價(jià)格極其昂貴。
最早發(fā)現(xiàn)的BOP在反應(yīng)中生成致癌的副產(chǎn)物HMPA，因而已逐漸被活性更好的PyBOP所替代。在鎓鎓鹽類的縮合劑中，PyBOP是常用的縮合劑中活性最高的，一般在其他方法不反應(yīng)的條件下考慮使用，PyBOP可以得到更好的結(jié)果。
4. 有機(jī)磷類的縮合劑
多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛應(yīng)用于酰胺的縮合。常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖（八）：
在這些縮合劑中，DECP常用于小量的多肽的合成。BOP-Cl特別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。缺點(diǎn)是當(dāng)胺的活性低時(shí)，嘗嘗得到副產(chǎn)物?；倪蛲?。另外，BOP-Cl溶解性較差，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，常用DMF做反應(yīng)溶劑。
5. 其它的縮合劑
三苯基磷-多鹵代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-NBS、3-?；?/span>-2-硫噻唑啉等也可以用于酰胺的縮合。另外，當(dāng)分子內(nèi)有多個(gè)羧基存在時(shí)，也有文獻(xiàn)報(bào)道使用三（2，6-二甲氧基苯基）鉍做縮合劑可選擇性的將連接到伯碳原子上的羧基縮合為酰胺，而連接在仲碳和叔碳上的羧基則不反應(yīng)。還有文獻(xiàn)報(bào)道用DMTMM為縮合劑，反應(yīng)可以在醇或水中反應(yīng)。
本文只是在閱讀文獻(xiàn)和書本的基礎(chǔ)上做出的總結(jié)，羅列了些經(jīng)典的常用的酰胺縮合劑。隨著科研的進(jìn)步，大量經(jīng)過(guò)修飾或革新的縮合劑已經(jīng)被研究和發(fā)現(xiàn)。
來(lái)源：昊帆生物
