糖，又稱(chēng)碳水化合物，與蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)一起并稱(chēng)為生命活動(dòng)過(guò)程中四類(lèi)重要的生物大分子。糖類(lèi)化合物廣泛分布于自然界中，參與調(diào)控多種生命活動(dòng)。為開(kāi)發(fā)糖類(lèi)藥物、疫苗及診斷試劑，需要獲得結(jié)構(gòu)明確的糖類(lèi)化合物以評(píng)估聚糖在體內(nèi)的作用機(jī)理。然而，由于糖的微觀非均一性，難以通過(guò)天然產(chǎn)物的分離純化的方式獲得足量純凈的糖類(lèi)化合物，所以化學(xué)合成為天然糖類(lèi)化合物的制備和修飾提供了一條重要途徑。近日，華東理工大學(xué)藥學(xué)院楊友教授課題組發(fā)明了一種簡(jiǎn)單多用途的以糖基炔烯酸酯為給體的金催化糖苷化反應(yīng)。該法的炔烯酸酯給體的結(jié)構(gòu)相對(duì)來(lái)說(shuō)更為簡(jiǎn)單，其制備非常方便和靈活，可從半縮醛或硫苷等多種前體來(lái)制備；該糖苷化反應(yīng)的底物適用范圍非常廣泛，在金催化劑或金催化劑/三氟甲磺酸的催化下，高效獲得了多種不同連接方式的寡糖；該反應(yīng)的糖基炔烯酸酯給體被應(yīng)用于基于潛伏-活化策略和多重正交一鍋法策略的寡糖合成中，提高了寡糖的合成效率；該糖苷化反應(yīng)被成功應(yīng)用于3型肺炎鏈球菌表面四糖抗原的形式合成以及α-(1→6)連接的甘露三十二糖的高度匯聚式合成中，展現(xiàn)了很高的合成效率（Org. Lett. 2019, DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03851）。
華東理工大學(xué)楊友教授課題組成立于2014年9月。課題組主要研究方向?yàn)椋海?）具有重要生理活性的糖及糖綴合物的合成方法學(xué)、全合成和化學(xué)生物學(xué)；（2）糖類(lèi)藥物和糖類(lèi)疫苗的開(kāi)發(fā)；（3）糖與蛋白質(zhì)相互作用機(jī)理的研究及其在新型醫(yī)療診斷工具中的應(yīng)用。課題組現(xiàn)有博士生5名，碩士生10名。課題組長(zhǎng)期招收博士后和研究助理，熱忱歡迎有志于糖化學(xué)和糖類(lèi)藥物研究的學(xué)生加入我們的研究團(tuán)隊(duì)，共同在糖科學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行探索。
楊友：華東理工大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。2004年畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)系，獲理學(xué)學(xué)士學(xué)位。隨后由中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)和中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所聯(lián)合培養(yǎng)，于2010年獲中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)理學(xué)博士學(xué)位，導(dǎo)師為俞飚研究員。2010年8月至2014年6月，在德國(guó)馬克斯–普朗克膠體與界面研究所進(jìn)行博士后研究，導(dǎo)師為Peter H. Seeberger教授。2014年9月任華東理工大學(xué)藥學(xué)院副教授。2015年9月晉升為教授，并被聘為博士生導(dǎo)師。中國(guó)化學(xué)會(huì)糖化學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員。主要從事糖化學(xué)和糖類(lèi)藥物的研究。迄今，已在Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Nat. Prod. Rep., Chem. Sci., Org. Lett., Green Chem., Chem. Biol., J. Org. Chem.等國(guó)際著名期刊上發(fā)表近40篇SCI論文，撰寫(xiě)英文學(xué)術(shù)專(zhuān)著1個(gè)章節(jié)，申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外發(fā)明專(zhuān)利4項(xiàng)（授權(quán)1項(xiàng)）。其中，4篇文章入選ESI高被引論文或封面論文，部分研究工作被CBG資訊、Chemistry World、Deutschlandfunk等亮點(diǎn)報(bào)道。獲得國(guó)家青年人才（2015），上海市浦江人才（2015），華東理工大學(xué)青年英才（2015），華東理工大學(xué)青年五四獎(jiǎng)?wù)拢?017），中國(guó)藥學(xué)會(huì)-施維雅青年藥物化學(xué)獎(jiǎng)（2018），英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)“Top 1% 高被引中國(guó)作者”（2018）、中國(guó)化學(xué)會(huì)“中國(guó)青年化學(xué)家元素周期表”107號(hào)钅波元素（Bh）的代言人（2019）、華東理工大學(xué)第五屆“青年英才校長(zhǎng)獎(jiǎng)”（2019）等榮譽(yù)和獎(jiǎng)勵(lì)。
近百年來(lái)，糖化學(xué)家相繼發(fā)展了多種有效的糖苷化方法，合成了很多具有生物活性的寡糖及糖綴合物。然而，由于糖鏈的結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，目前還沒(méi)有一種糖苷化方法可以普遍適用于所有類(lèi)型糖苷鍵的立體選擇性構(gòu)建。其中，由于金獨(dú)特的催化機(jī)理，關(guān)于金催化含炔基的糖基給體的糖苷化反應(yīng)的研究引起了較大的關(guān)注。2008年，俞飚課題組報(bào)道了金催化糖基鄰炔基苯甲酸酯給體的糖苷化反應(yīng)，并將其應(yīng)用于多種不同類(lèi)型天然產(chǎn)物的合成中。基于對(duì)更簡(jiǎn)單和更多底物適用性的糖苷化反應(yīng)的追求，美國(guó)加州大學(xué)圣塔芭芭拉分校的Liming Zhang教授及其合作者于2018年報(bào)道了銀催化的糖基炔烯酸酯給體的糖苷化反應(yīng)，但活性較低的酯基保護(hù)的disarmed糖基給體并不能發(fā)生此糖苷化反應(yīng)，從而嚴(yán)重限制了其在復(fù)雜寡糖合成中的應(yīng)用。楊友教授課題組一直致力于新型糖苷化反應(yīng)的開(kāi)發(fā)，最近報(bào)道了一種以糖基炔基β-羰基酯為底物的金催化重排反應(yīng)，用于合成4-O-糖基化的2-吡喃酮（J. Org. Chem. 2019, 84, 14141?14150）。近日，楊友教授課題組將上述糖基炔烯酸酯給體中的三取代烯烴改造為二取代烯烴，發(fā)明了一種簡(jiǎn)單多用途的以糖基炔烯酸酯為給體的金催化糖苷化反應(yīng)。該方法既可以適用于活性較高的armed糖基炔烯酸酯給體，也可以適用于活性較低的disarmed糖基給體，為復(fù)雜寡糖和糖綴合物的合成提供了新途徑。首先，作者考察了糖基炔烯酸酯給體的制備方法（表1）。研究發(fā)現(xiàn)，炔烯酸與糖基半縮醛在EDCI（1.5當(dāng)量）和DMAP（1.0當(dāng)量）的促進(jìn)下生成(Z)-炔烯酸酯和(E)-炔烯酸酯，而采用DCC為縮合劑，降低DMAP至0.1當(dāng)量，可以單一生成(Z)-構(gòu)型炔烯酸酯給體。此外，糖基炔烯酸酯給體也可以通過(guò)碘代烯酸與糖基半縮醛縮合及隨后Sonogashira偶聯(lián)兩步反應(yīng)得到。糖基炔烯酸酯給體還可以通過(guò)糖基亞胺酯或硫苷的轉(zhuǎn)化而獲得。結(jié)果表明，糖基炔烯酸酯給體的制備非常靈活，既可以從常見(jiàn)的糖基半縮醛來(lái)制備，也可以從糖基亞胺酯或硫苷的轉(zhuǎn)化來(lái)制備。然后，作者對(duì)糖基炔烯酸酯給體的糖苷化反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化。通過(guò)條件篩選發(fā)現(xiàn)，在金催化劑或金催化劑/三氟甲磺酸的催化下，該糖苷化反應(yīng)可以高產(chǎn)率獲得所需的糖苷化產(chǎn)物（表2）。金催化劑活化糖基炔烯酸酯給體后生成正常糖苷或原酸酯，離去基團(tuán)會(huì)形成穩(wěn)定的2-吡喃酮副產(chǎn)物。其中，反應(yīng)中所生成的原酸酯可以在催化量的三氟甲磺酸作用下轉(zhuǎn)化為正常的糖苷。表2. 糖基炔烯酸酯給體糖苷化反應(yīng)的條件優(yōu)化確定了最優(yōu)條件后，作者對(duì)反應(yīng)的普適性進(jìn)行了考察（圖1）。研究表明，該方法的底物適用性非常廣泛，無(wú)論是活性較低的disarmed的糖基炔烯酸酯給體還是活性較高的armed的糖基炔烯酸酯給體，均可以與不同類(lèi)型的糖基受體反應(yīng)以較高的收率得到相應(yīng)的(1→6)-，(1→3)-和(1→4)-連接的二糖。對(duì)于有鄰基參與的給體，反應(yīng)得到單一構(gòu)型的產(chǎn)物；對(duì)于無(wú)鄰基參與的給體，反應(yīng)一般得到α/β構(gòu)型的混合物。
考慮到糖基炔烯酸酯給體可以由穩(wěn)定的糖基(Z)-3-碘代丙烯酸酯中間體轉(zhuǎn)化得到，作者采用潛伏-活化策略合成了兩種寡糖（圖2），證明了糖基炔烯酸酯給體在潛伏-活化策略中的有效性。正交一鍋法策略可以避免對(duì)中間體的分離純化，大大簡(jiǎn)化糖合成步驟，實(shí)現(xiàn)寡糖的快速組裝。作者使用三種不同類(lèi)型的給體（三氯乙酰亞胺酯給體，炔烯酸酯給體和硫苷給體），采用多重正交一鍋法策略，快速高效合成了目標(biāo)四糖（圖3）。為了證明當(dāng)前糖基炔烯酸酯給體的糖苷化方法的合成效率，作者對(duì)3型肺炎鏈球菌表面具有高免疫原性的四糖抗原進(jìn)行了形式合成（圖4）。該合成證實(shí)了糖基炔烯酸酯給體對(duì)于構(gòu)建該抗原中糖苷鍵的高效性，尤其表現(xiàn)在其[2+2]糖苷化反應(yīng)（收率為88%）遠(yuǎn)優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道的以乙硫苷為給體的 [2+2]糖苷化反應(yīng)（收率為54%）。為進(jìn)一步凸顯該方法的實(shí)用性，作者基于糖基炔烯酸酯給體和硫苷給體，運(yùn)用正交連續(xù)活化策略，通過(guò)5次糖苷化反應(yīng)高度匯聚式合成了α-(1→6)-連接的甘露32糖骨架。通過(guò)在該32糖的還原端安裝五碳連接臂，然后對(duì)其進(jìn)行全面脫保護(hù)操作，順利獲得了目標(biāo)甘露32糖，為其潛在的生物活性研究打下了基礎(chǔ)。總結(jié)：楊友教授課題組發(fā)明了一種簡(jiǎn)單多用途的金催化糖基炔烯酸酯給體的糖苷化反應(yīng)。該方法具有給體結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，性質(zhì)穩(wěn)定，原子經(jīng)濟(jì)性高，制備方法靈活，底物適用性廣等優(yōu)點(diǎn)，已被應(yīng)用于基于潛伏-活化策略和多重正交一鍋法策略的寡糖合成中，并被應(yīng)用于相關(guān)寡糖抗原和多糖的合成中，有望被廣泛應(yīng)用于聚糖和糖綴合物的合成中。該項(xiàng)研究成果近期發(fā)表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03851），博士生李曉娜是該文章的第一作者，楊友教授為通訊作者。上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金的資助。
