金屬試劑每個基元步驟的影響以及有機(jī)鋅試劑在溶液中的結(jié)構(gòu)，從而為進(jìn)一步拓展類似的鹽促進(jìn)效應(yīng)以及其他類型的有機(jī)金屬試劑奠定了重要的基礎(chǔ)。相關(guān)工作發(fā)表在知名化學(xué)期刊J. Am. Chem. Soc.上。
▲單金屬粒子熒光顯微鏡與核磁共振1H譜技術(shù)聯(lián)用（圖片來源：參考資料[1]）
作者首先設(shè)計了單粒子熒光顯微鏡表征實驗，以修飾熒光探針結(jié)構(gòu)的碘代丁烷（1）作為氧化加成顯像劑。熒光發(fā)光結(jié)構(gòu)為氟化硼絡(luò)合二吡咯甲川（BODIPY），可用于標(biāo)記和跟蹤碘代丁烷插入Zn單質(zhì)形成氧化加成表面中間體（2）的反應(yīng)位點。1未參與反應(yīng)時在溶液狀態(tài)下快速擴(kuò)散，因此觀察不到熒光成像，而當(dāng)其對Zn氧化加成在金屬表面形成2時，無機(jī)械擾動的情況下熒光發(fā)光基團(tuán)保持靜止?fàn)顟B(tài)，此時不發(fā)光的鋅顆粒表面會出現(xiàn)亮綠色的“熱點”。
▲單金屬粒子熒光顯微鏡分析方法流程圖（圖片來源：參考資料[1]）
在未加入任何鋰鹽的情況下，亮綠色的2穩(wěn)定存在，但加入LiCl后迅速溶解，熒光消失。作者還考察了其他的鹵化鋰（LiX, X = F, Br, I）鹽及LiOTf對2的影響，發(fā)現(xiàn)LiBr、LiI同樣可用作促進(jìn)合成有機(jī)鋅試劑的添加劑。他們還在未加入任何鋰鹽的情況下分別對體系進(jìn)行攪拌和加熱，實驗結(jié)果表明，前者可使2發(fā)生部分溶解，后者則可使2大幅度溶解，但溶解速率明顯慢于LiX (X = Cl, Br, I)存在的情況。這些重要的信息通過傳統(tǒng)的檢測手段是無法得到的，由此體現(xiàn)了熒光顯微技術(shù)在靈敏度及空間定位方面具有極大的優(yōu)勢。
▲熒光顯微鏡分析加入不同鋰鹽后反應(yīng)體系的變化（圖片來源：參考資料[1]）
▲熒光顯微鏡分析不加入鋰鹽的情況下不同操作對反應(yīng)體系的影響（圖片來源：參考資料[1]）
為了驗證熒光顯微鏡觀察到的結(jié)果是否能有效預(yù)測哪種鹽可以促進(jìn)有機(jī)鋅試劑的合成，作者又進(jìn)一步設(shè)計了核磁共振1H譜實驗，以（2-碘乙基）苯（4）作為模板底物，研究其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)有機(jī)鋅試劑（5）的反應(yīng)情況。他們發(fā)現(xiàn)在不加入鋰鹽以及加入LiX (X = F, OTf)時轉(zhuǎn)化率較低（記作第1組），而加入LiX (X = Cl, Br, I)時幾乎以定量的轉(zhuǎn)化率發(fā)生反應(yīng)（記作第2組）。由此可推斷，第2組鋰鹽可溶解鋅金屬表面形成的氧化加成表面中間體（2），是加速形成有機(jī)鋅試劑的重要原因。
▲核磁共振1H譜分析不同鋰鹽對合成有機(jī)鋅試劑的影響（圖片來源：參考資料[1]）
與此同時，他們還通過核磁共振1H譜分析發(fā)現(xiàn)，兩組實驗得到的有機(jī)鋅試劑α位亞甲基1H特征峰的化學(xué)位移與峰形明顯不同，在溶液中具有不同的結(jié)構(gòu)。第1組實驗得到的有機(jī)鋅試劑均為RZnI，而第2組實驗則主要為R2Zn?；谝陨蠈嶒灲Y(jié)果，作者提出了鋰鹽促進(jìn)有機(jī)鋅試劑形成的理論與預(yù)測模型。
▲核磁共振1H譜分析不同鋰鹽對形成的有機(jī)鋅試劑結(jié)構(gòu)的影響（圖片來源：參考資料[1]）
▲鋰鹽促進(jìn)有機(jī)鋅試劑形成的理論與預(yù)測模型（圖片來源：參考資料[1]）
至此，Suzanne A. Blum教授通過實驗證實了LiCl加速有機(jī)鋅試劑形成的原因，并展示了將不同分析手段聯(lián)用在探究反應(yīng)機(jī)理中的重要作用。相比于傳統(tǒng)分析手段，熒光顯微技術(shù)在檢測靈敏度方面表現(xiàn)出不可取代的優(yōu)勢。回顧以往機(jī)理研究中懸而未決的問題，人們或許可以考慮借助這一方法，設(shè)計合理的反應(yīng)模型做進(jìn)一步探索。
參考資料
[1] Kristof Jess et al., (2019). Microscopy Reveals: Impact of Lithium Salts on Elementary Steps Predicts Organozinc Reagent Synthesis and Structure. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b02639
[2] Fabian M. Piller, (2008). Convenient Preparation of Polyfunctional Aryl Magnesium Reagents by a Direct Magnesium Insertion in the Presence of LiCl. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.200801968
來源：漫游藥化
