DOI: S1872-2067(19)63526-6
近日，《催化學報》在線發(fā)表了湖南科技學院何衛(wèi)民團隊在可見光催化領(lǐng)域的最新研究成果。該工作報道了可見光誘導無金屬參與喹喔啉酮化合物與醇的氧化脫氫偶聯(lián)反應。論文第一作者為：謝龍勇；論文通訊作者為：何衛(wèi)民。喹喔啉酮是許多天然產(chǎn)物的核心結(jié)構(gòu)骨架，廣泛存在于多種具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子之中，具有廣泛的生物及藥理活性。喹喔啉酮骨架具有多個反應活性位點，在喹喔啉骨架的不同位點選擇性引入藥效基團，合成具有不同生物活性的喹喔啉酮衍生物具有重要的研究價值。在過去幾年，經(jīng)過國內(nèi)外多個課題組的努力，一系列的喹喔啉酮衍生物合成方法被報道出來。 利用廉價易得的醇作為烷氧化試劑，空氣作為氧化劑，作者發(fā)展了一種基于可見光誘導氧化脫氫偶聯(lián)反應的3-烷氧基喹喔啉酮化合物的綠色合成方法。交叉脫氫偶聯(lián)反應(CDC)直接通過兩種不同的X-H 鍵相結(jié)合生成新的化學鍵, 避免了反應底物的預先官能化, 具有優(yōu)異的原子、步驟經(jīng)濟性, 已成為現(xiàn)代合成化學的一種重要的方法?？梢姽獯呋袡C反應具有反應效率高、條件溫和、環(huán)境友好、操作簡便等優(yōu)勢，這些獨特的性質(zhì)使其在有機合成領(lǐng)域得到快速發(fā)展。可見光誘導的電子轉(zhuǎn)移是實現(xiàn) X-H 鍵直接官能化的有效途徑之一。以廉價易得的空氣作為氧化劑，可見光誘導的交叉脫氫偶聯(lián)反應不僅具有原子、步驟經(jīng)濟性高、還具有反應條件溫和綠色等優(yōu)點, 是綠色有機合成的研究熱點和前沿。
2018年，河南工業(yè)大學袁金偉教授等人發(fā)展了過苯甲酸特丁酯作為氧化劑，氧化亞銅催化喹啉酮和醇的C-H/C-H交叉脫氫偶聯(lián)反應，合成了一系列的3-羥烷基化喹喔啉酮衍生物（圖1a）。2019年，杭州師范大學章鵬飛教授課題組報道了雙(三氟乙酰氧基)碘苯促進的喹啉酮和氟代醇的C-H/O-H交叉脫氫偶聯(lián)反應，合成了多種3-烷基化喹喔啉酮化合物（圖1b）。盡管該方法可以高效實現(xiàn)喹啉酮的選擇性烷氧化反應，但需要使用過量的高碘鹽作為氧化劑，不僅反應成本高，還產(chǎn)生了大量的化學廢棄物。 鑒于喹喔啉酮衍生物在藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要性和綠色合成化學的需求，發(fā)展環(huán)境友好的3-烷基化喹喔啉酮衍生物合成方法具有重要的研究價值。作者延續(xù)其課題組在綠色有機合成方面的研究，發(fā)展了一種綠色高效的可見光誘導喹喔啉酮化合物與醇的C-H/O-H交叉偶聯(lián)反應（圖1c）。 作者通過一系列的條件優(yōu)化得到了該反應的最優(yōu)條件：3倍當量的脂肪醇作為烷氧化試劑，環(huán)境空氣作為氧化劑，2 mol%的AcrMesClO4作為光敏劑，乙腈作為溶劑，3W藍色LED作為光源，室溫條件下藍光照射反應12小時左右。在最優(yōu)反應條件下，作者考察了該反應的底物適用范圍（圖2）。實驗結(jié)果表明，喹喔啉酮底物的氮原子和芳環(huán)都可以兼容多種取代基。一些重要的官能團如烯基、炔基、酯基、鹵素均表現(xiàn)出良好的兼容性，從而為產(chǎn)物的后續(xù)轉(zhuǎn)化提供了更多的可能。醇的適用性研究中發(fā)現(xiàn)，各種脂肪伯醇和脂肪仲醇都能很好的參與反應，以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。醇類天然產(chǎn)物，如薄荷醇和冰片也可以較好地進行反應。 該反應可放大至克量級，例如將喹喔啉酮底物1a的反應放大至克量級時（8 mmol），以88%的分離收率得到目標產(chǎn)物3aa（圖3a）；該反應的應用價值除了體現(xiàn)在上述的克量級反應外，還體現(xiàn)在以廉價易得的喹喔啉酮為初始原料的一鍋法連續(xù)轉(zhuǎn)化（圖3b）。 作者通過一系列的機理研究實驗，提出了可能的反應機理（圖4）。首先，在可見光照射下，基態(tài)的吖啶光敏劑（A）轉(zhuǎn)化為激發(fā)態(tài)（B），并進一步將喹喔啉酮（1）氧化為喹喔啉酮自由基正離子（C）。醇（2）親核加成到中間體C得到自由基中間體（E），其繼續(xù)被氧氣氧化發(fā)生脫氫芳構(gòu)化得到目標產(chǎn)物3-烷氧基喹喔啉酮（3）。 何衛(wèi)民團隊發(fā)展了一種可見光誘導的喹喔啉酮化合物的烷氧基化反應。該反應避免使用過渡金屬催化劑、額外的氧化劑和添加劑。在溫和的反應條件下實現(xiàn)了3-烷氧基喹喔啉酮化合物的高效綠色合成，為開發(fā)利用喹喔啉酮類化合物提供了新的途徑。 雜環(huán)化合物和醇的C(sp2)?H/O?H交叉脫氫偶聯(lián)反應為制備雜環(huán)醚類化合物提供了一種原子和步驟經(jīng)濟性的方法.??然而,?已經(jīng)報道的交叉脫氫偶聯(lián)反應大部分需要使用過渡金屬催化劑和/或者強氧化劑,?不僅產(chǎn)生環(huán)境問題還增加分離成本.??同時,?這些合成方法還存在雜環(huán)化合物和醇的C(sp2)?H/C(sp3)?H交叉脫氫偶聯(lián)反應的競爭反應,?降低了反應的選擇性和收率.喹喔啉-2(1H)-酮是生物活性物質(zhì)和人工藥物的核心骨架結(jié)構(gòu)之一,?合成多樣性官能化的喹喔啉-2(1H)-酮備受關(guān)注. 近期多種C-3官能化喹喔啉-2(1H)-酮的合成方法被報道,?但是目前沒有一例通過無金屬無強氧化劑條件下的喹喔啉-2(1H)-酮與醇C(sp2)?H/O?H交叉脫氫偶聯(lián)反應合成3-烷氧基喹喔啉-2(1H)-酮的相關(guān)工作報道. 值得一提的是,?利用氧氣作為氧化劑的可見光催化反應符合綠色化學的要求,?在最近幾年中發(fā)展迅速.本文報道了一種通過可見光催化的喹喔啉-2(1H)-酮與醇的C(sp2)?H/O?H交叉脫氫偶聯(lián)反應合成3-烷氧基喹喔啉-2(1H)-酮化合物的綠色制備方法.??首先通過對光催化劑、溶劑等參數(shù)的篩選,?確定了最佳反應條件為喹喔啉-2(1H)-酮化合物0.3?mmol,?醇0.9?mmol,?乙腈1.5?mL,?Acr+-MesClO4? 2 mol%,?空氣作為氧化劑,?3?W藍光作為光源. 在最佳條件下,?含有供電子、吸電子取代基的喹喔啉-2(1H)-酮化合物和含有各種取代基的烷基醇都能很好地進行反應,?得到36種目標化合物,?產(chǎn)率70%~94%.??另外,?成功完成了克級放大實驗和一鍋法串聯(lián)反應. 機理研究證明,?該反應是喹喔啉-2(1H)-酮化合物在光催化氧化作用下生成自由基正離子,?醇作為親核試劑選擇性進攻自由基正離子的C3位,?最后得到目標產(chǎn)物.何衛(wèi)民，博士生導師，副教授。2019年湖南省杰出青年基金獲得者，Chin. Chem. Let., Chin. J. Org. Chem., Green Synth. Catal.等期刊青年編委，以通訊作者身份在Green Chem.，Sci. China Chem.等國際一流期刊上發(fā)表論文72篇，其中影響因子大于7論文22篇，論文他引2800余次，通訊作者H指數(shù)33。課題組鏈接：
http://www.researcherid.com/rid/M-5971-2016Long-Yong Xie, Yi-Shu Liu, Hong-Ru Ding, Shao-Feng Gong, Jia-Xi Tan, Jun-Yi He, Zhong Cao, Wei-Min He *, Chin. J. Catal., 2020, 41: 1168–1173.
