論文DOI：10.1038/s41467-020-17224-2
酮類化合物在有機(jī)化學(xué)中有著重要的作用，其結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)物、醫(yī)藥分子、染料以及香料之中。它也是有機(jī)合成中的一個(gè)多功能反應(yīng)中心。許多常用的人名反應(yīng)，例如Mannich反應(yīng)、Wittig反應(yīng)、Grignard反應(yīng)、Passerini反應(yīng)、Baeyer-Villiger氧化和Wolff-Kishner-Huang還原反應(yīng)都介紹了酮的一系列轉(zhuǎn)化過程。長期以來，開發(fā)一種實(shí)用性酮類化合物的合成方法一直是化學(xué)家們關(guān)注的熱點(diǎn)。常見的羧酸與有機(jī)鹵化物具有商業(yè)可得、結(jié)構(gòu)多樣等特點(diǎn)，然而，使用這兩種化合物制備酮時(shí)，往往需要預(yù)先制備必要的中間體，比如：酰胺、醛類和格氏試劑等。當(dāng)以醛類化合物為底物時(shí)，還需進(jìn)行二次氧化。目前，酮的合成主要依賴于過渡金屬催化活性羰基單元（如酰氯或酸酐）與有機(jī)金屬試劑之間的碳-碳鍵偶聯(lián)反應(yīng)（Figure1 b）。一般情況下，活性羰基單元是通過羧酸多步驟制備所得，而有機(jī)金屬化合物是通過有機(jī)鹵化物的金屬化制得，這些過程往往意味著底物官能團(tuán)容忍性較差，或者需要繁瑣的官能團(tuán)保護(hù)/去保護(hù)過程。▲Figure 1. Catalytic cross-electrophile coupling between carboxylic acids and organohalides by means of a combination of photoredox, phosphoranyl radical and nickel catalysis.
在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，我們首先考察了芳香羧酸底物的適用范圍。芳香酸的鄰位、間位以及對位上的富電子官能團(tuán)和吸電子官能團(tuán)對該反應(yīng)的影響較小，并且得到了62%-83%的產(chǎn)率。在該反應(yīng)條件下，一系列實(shí)用性官能團(tuán)，如溴、羰基、末端烯烴、內(nèi)炔和縮醛都能很好地兼容，其中有些官能團(tuán)在傳統(tǒng)的Weinreb合成酮的方法中是不兼容的。雜芳烴羧酸在最優(yōu)化的反應(yīng)條件下也能以中等到良好的產(chǎn)率得到了二雜芳酮。▲Figure 2. Carboxylic acid scope at a 0.2 mmol scale under standard conditions.
隨后，我們考察了芳香溴化物的底物范圍（Figure 3），并發(fā)現(xiàn)許多商業(yè)易得的芳香溴化物都能以良好的產(chǎn)率得到酮。含有酯基，氰基，末端炔烴，烯烴和雜環(huán)的底物都具有良好的容忍性，表明了該策略具有廣泛的實(shí)用性。利用該策略可以得到高產(chǎn)率的含氟二芳基酮。在該反應(yīng)中，一些鹵代烷烴也能很好的兼容，并且可以得到高產(chǎn)率的酮。當(dāng)使用氯化芐時(shí)，相應(yīng)的酮的收率為46%，同時(shí)生成大量的副產(chǎn)物酯，這可能是由于親核取代的副反應(yīng)引起的。該方法操作簡單，步驟經(jīng)濟(jì)，在克級反應(yīng)（5 mmol規(guī)模）也可以得到產(chǎn)率相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)物。▲Figure 3. Reaction scope on a 0.2 mmol scale under standard conditions. ?5 mmol scale. ?Benzyl chloride was used.
為了進(jìn)一步證明該方法的普適性，我們利用該策略合成一系列復(fù)雜的酮類化合物（Figure 4）。非諾貝特（50）是一種調(diào)節(jié)血脂水平和血液粘度的藥物，利用該方法可一步制備，收率65%。另外，我們也以中等的產(chǎn)率獲得其他復(fù)雜的酮類化合物。▲Figure 4. Concise synthesis of complex ketones from carboxylic acids and aromatic bromides. Carboxylic acids are blue and aromatic bromides are pink.
我們在氘代DMF/MeCN混合溶劑中進(jìn)行了Ar-Ni（II）中間體（56）與1.5當(dāng)量的Ph3P的化學(xué)計(jì)量反應(yīng)。值得注意的是，31P核磁共振分析沒有觀察到配體交換的Ar-Ni（II）中間體（56）（Figure 5）。在光催化條件下，Ar-Ni（II）中間體（56）與對甲基苯甲酸進(jìn)行了反應(yīng)，并且得到了脫氧C-C偶聯(lián)產(chǎn)物（35），產(chǎn)率為42%，進(jìn)一步驗(yàn)證了所提出的機(jī)理過程。▲Figure 5. Stoichiometric reactions of Ar-Ni(II) intermediates.
我們發(fā)展了芳香羧酸和有機(jī)鹵化物的親電交叉偶聯(lián)反應(yīng)。羧酸和有機(jī)基鹵化物是商業(yè)易得而廉價(jià)的化學(xué)原料。通過光氧化還原、金屬鎳和磷酰基自由基協(xié)同催化策略，合成了一系列結(jié)構(gòu)多樣、兼容性較好的酮類化合物。該合成策略明顯的提高了合成效率，具有步驟經(jīng)濟(jì)性，同時(shí)也為難以通過Weinreb酮合成策略制備的酮類化合物打開了一扇大門。南京大學(xué)謝勁課題組成立于2017年，隸屬于南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院、配位化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和化學(xué)和生物醫(yī)藥研究院。目前該團(tuán)隊(duì)擁有包括副研究員、博士后、博士研究生、碩士研究生和研究助理等在內(nèi)的15名成員。團(tuán)隊(duì)長期致力于多樣性催化合成理念提升對分子的構(gòu)筑能力，目前主要研究興趣為雙核金屬催化和可見光的協(xié)同催化，希望通過高效、綠色的合成方法創(chuàng)新進(jìn)一步促進(jìn)新醫(yī)藥和新材料的發(fā)展，獨(dú)立工作后，已在Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nature Commun.等雜志上發(fā)表論文17篇。課題組網(wǎng)頁：https://webplus.nju.edu.cn/Xie/main.psp
