論文DOI：10.1002/anie.202008498中國科學院上海有機化學研究所張新剛課題組于2016年首次提出了螯合基團輔助（chelating group assisted strategy, CGA）的烯烴雙碳官能團化反應策略。本文基于這一策略首次實現(xiàn)了過渡金屬催化下環(huán)內烯烴，環(huán)內烯胺的三組分雙碳官能團化反應。該反應利用鎳為催化劑，將簡單的環(huán)內烯胺與芳基鋅試劑和二氟烷基溴代物進行高效地組裝，以高度的反式選擇性合成了一系列含氟γ-氨基酸和多肽化合物，為藥物化學、化學生物學及相關領域的研究提供了高效、簡便和實用的方法。鎳催化的烯烴雙碳官能團化反應作為一種多組分反應，可以一步同時構筑兩個C-C鍵，迅速建立分子的結構多樣性，目前受到了化學家們越來越多的關注。2016年，中國科學院上海有機化學研究所張新剛課題組首次提出了鎳催化下螯合基團輔助（CGA）的烯烴雙碳化反應策略（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 12270）。受到該策略啟發(fā)，隨后多個國內外課題組利用其發(fā)展了不同類型的烯烴雙碳化反應（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 10653；J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 10657；J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6835；Chem. Sci. 2018, 9, 600; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9604; J. Am. Chem. Soc. 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c05254）。但到目前為止，該領域的多數(shù)工作都集中于對端烯的研究，對于內烯烴或環(huán)狀烯烴，除了降冰片烯之外（J. Organomet. Chem. 1984, 275, 129-138），相關的研究卻報道的非常少。如何實現(xiàn)環(huán)內烯烴的雙碳化反應依然是該領域的一個難點。環(huán)內烯胺在有機合成中是一類運用十分廣泛的合成子，其雙鍵可以發(fā)生多種類型的反應最典型的有環(huán)加成反應，可用于生物堿類天然產物的全合成。另一類利用環(huán)內烯胺的主要反應是經鋰化與親電試劑的反應，其可以合成α-取代的氮雜環(huán)（圖1B）。雖然這兩種方法在有機合中具有重要應用，但是前者僅能有效合成氮雜并環(huán)體系，后者由于強堿的使用，對于重要官能團兼容性較差。并且，已有發(fā)展的這些方法均不能有效合成具有張力的多取代氮雜環(huán)丁烷。這類雜環(huán)在藥物化學中具有重要應用，但是目前能夠高效合成該類化合物的方法卻并不多見。鑒于多取代的飽和含氮雜環(huán)和含氟基團均在藥物化學中具有重要應用（圖1A），作者設想若能將環(huán)內烯胺直接應用于鎳催化的烯烴雙碳化反應中，將可以一步高效構建多取代的飽和含氮雜環(huán)，并選擇性地將含氟基團引入到有機分子中，從而可以進一步發(fā)展鎳催化的烯烴雙碳化反應，并同時為新藥研發(fā)提供高效簡便的方法（圖1C）。A. 反應發(fā)現(xiàn)與條件優(yōu)化為了驗證CGA策略對環(huán)內烯烴的適用性，作者選用易于合成的N-Boc保護的五元環(huán)內烯胺1a作為烯烴底物，在鎳催化下與廉價易得的溴二氟乙酸乙酯2a和芳基鋅試劑3a反應，并進行了條件優(yōu)化。該底物能在鎳催化條件下高立體選擇性生成反式氟烷基-芳基化產物（dr >20:1），反應的最佳催化劑為NiI2/2,9-二甲基-1,10-菲羅啉。隨后通過調節(jié)含氟底物的取代基，將乙酯變?yōu)槭宥□?，控制底物的反應活性，降低含氟底物的分解，反應的最?yōu)產率能夠達到80%。Table 1. Representative results for optimization of Ni-catalyzed aryldifluoroalkylation of endocyclic enecarbamates 1a [a]
[a] Reaction conditions (unless otherwise specified): 1a (0.4 mmol, 1.0 equiv), 2 (1.5 equiv), 3a (1.5 equiv in THF), and DMA (2 mL). [b] Determined by 19F NMR using benzotrifluoride as an internal standard; the number given in the parentheses is the isolated yield. [c] The diastereoselectivity of 4c is > 20:1 determined by both 19F NMR and 1H NMR after deprotection of Boc by Sn(OTf)2.
