18F標記的芳（雜）環(huán)的后期合成方法學(xué)十分重要，尤其是對于合成具有很高應(yīng)用價值的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）放射性示蹤劑。歷史上18F標記的芳香族底物的合成方法中，最常見的是通過缺電子芳基鹵化物前體和K18F發(fā)生SNAr反應(yīng)制備（Scheme 1A）。芳基鹵化物作為放射性氟化芳烴的前體有很大的優(yōu)勢，因為它們儲量豐富、穩(wěn)定且合成方法豐富。但是SNAr（放射性）氟化反應(yīng)的底物范圍較窄，因為需要吸電子的官能團在芳香環(huán)來穩(wěn)定Meisenheimer型中間體。此外，即使具有如此高活性的底物，SNAr途徑通常需要較長的反應(yīng)時間和極端的反應(yīng)條件，這使得它們不適用于許多后期放射性氟化。因此，該領(lǐng)域的關(guān)鍵目標是發(fā)展更多用于（雜）芳基鹵化物和擬鹵化物的放射性氟化的互補方法。
最近的研究表明，以K18F為氟源，銅鹽如Cu(OTf)2和Cu(CH3CN)4PF6可實現(xiàn)芳基錫化物、芳基硼化物、二芳基碘代物和芳基C-H的放射性氟化反應(yīng)。這些體系成功的關(guān)鍵在于Ar-Cu-18F順利還原消除形成C(sp2)?18F鍵。這種有機金屬機理不同于SNAr反應(yīng)，由此它可以對缺電子和富電子的芳基均能實現(xiàn)放射性氟化。盡管取得了這些進展，但類似的體系無法實現(xiàn)鹵代烴的放射性氟化。迄今為止，有兩篇工作報道了銅促進的芳基鹵化物的親核19F氟化反應(yīng)（Scheme 1B）。但是，兩者都需要過量AgF作為氟源且兩者都不能應(yīng)用于18F放射性標記。近日，美國密歇根大學(xué)的Melanie S. Sanford教授和Peter J. H. Scott教授合作，報道了N-雜環(huán)卡賓（NHC）銅絡(luò)合物介導(dǎo)的配體導(dǎo)向的芳基鹵化物放射性氟的反應(yīng)（Scheme 1C），該方法可以同時應(yīng)用于19F和18F-氟化反應(yīng)。該成果發(fā)表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c02637）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者的從劉國生課題組報道的2-(2-溴苯基)吡啶的19F-氟化標準條件（CuI(CH3CN)4PF6，Ag18F，NBu4PF6，在CH3CN中120 °C下反應(yīng)）入手（Scheme 1B），反應(yīng)0.5小時之后通過放射性薄層色譜和放射性高效液相色譜并沒有觀察到產(chǎn)物。此外，在篩選了18F源、溶劑、添加劑和溫度后，產(chǎn)率未明顯提升（eq. 1）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者注意到，與19F-氟化相比，放射性氟化反應(yīng)需要使用Ag18F作為亞微摩爾濃度的當量底物。作者認為這是因為CuI(CH3CN)4PF6介導(dǎo)的放射性氟化反應(yīng)速度遠小于18F的衰變速度。文獻報道表明Ar-Br化學(xué)鍵活化（CuI的氧化加成步驟）可能是限速步驟，作者認為引入強電子給體例如NHC配體將加快這一關(guān)鍵步驟。此外，由于(NHC)CuI(F)絡(luò)合物可以直接從KF合成，這種方法避免了過量的AgF的使用。而且體積龐大的NHC配體可以穩(wěn)定CuI-F絡(luò)合物，避免其二聚或發(fā)生歧化反應(yīng)。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了檢驗該假設(shè)，作者開始測試(NHC)CuI(19F)與2-(2-溴苯基)吡啶的反應(yīng)活性（Scheme 2A）。在篩選了不同的NHC配體之后，作者發(fā)現(xiàn)(IPr)CuI(19F)(A-19F)表現(xiàn)優(yōu)異。重要的是，對照研究表明其他11種金屬鹽組合在相同條件下反應(yīng)，產(chǎn)率小于3％。在沒有金屬銅的條件下，反應(yīng)無法進行。通過對A-19F的時間進程進行研究，作者發(fā)現(xiàn)氟化反應(yīng)在140 °C下在2小時內(nèi)即可完成，30分鐘內(nèi)便能得到40％的產(chǎn)率（Scheme 2B）。這表明該體系可以應(yīng)用于實際的放射性氟化。最后，作者簡單嘗試了少量底物，與劉國生課題組的CuI(CH3CN)4PF6/Ag19F體系相比，該氟化反應(yīng)具有更廣泛的底物范圍。對于大位阻吡啶底物，例如2-(2-溴苯基)-6-甲基吡啶，在劉國生課題組報道的條件下無法反應(yīng)，但作者利用他們的方法可以得到產(chǎn)率為34％的產(chǎn)物（Scheme 2C）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者緊接著嘗試這些結(jié)果轉(zhuǎn)化為放射性氟化反應(yīng)。(IPr)CuI(OTf)（A-OTf），2-(2-溴苯基)吡啶和K18F在DMF中在140 ℃下反應(yīng)30分鐘給出了10％放射化學(xué)轉(zhuǎn)化率（RCC）（Table 1, entry 1）。通過一系列的條件篩選（例如相轉(zhuǎn)移試劑，氮雜環(huán)等），作者成功提高了產(chǎn)率（Table 1，entries 2-5）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
掌握了這些優(yōu)化條件后，作者接下來研究了該反應(yīng)的底物范圍（Figure 1）。氯、溴和碘-2-苯基吡啶都能參與反應(yīng)得到10％到65％的RCC產(chǎn)率。作者尚不清楚1-I的產(chǎn)率低于1-Br的原因，但是，這些觀察結(jié)果與劉國生課題組報道的結(jié)果一致。該反應(yīng)條件對無論在雜環(huán)或者芳環(huán)上的官能團均有優(yōu)異的兼容性，甚至其他氮供體包括惡唑啉、吡唑、環(huán)己基亞胺和甲磺胺亞胺也能參與反應(yīng)。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者還將該方法應(yīng)用于一些生物活性分子（或者類似物）中（Scheme 3）。在第一個例子中，應(yīng)用于基底細胞癌治療的vismodegib溴代類似物（19-Br）成功被氟化得到19-18F。在第二個例子中，作者通過氯化物前體成功合成了18F標記的MK-2抑制劑PH089（20-18F）。最后一組研究集中于使用TRACERLabFXFN合成模塊自動化放射合成1-18F，結(jié)果表明這種方法未來在PET應(yīng)用中的具有一定潛力。結(jié)論：Sanford課題組成功發(fā)展了一種銅介導(dǎo)的方法學(xué)用于多種芳基鹵化物的19F和18F-氟化。通過對銅催化介導(dǎo)的策略性設(shè)計，作者找到了提高所需放射性氟化反應(yīng)的速率和產(chǎn)率的關(guān)鍵，最終篩選出NHC配位的Cu絡(luò)合物。該方法學(xué)廣泛兼容多種含氮官能團，因此該反應(yīng)能夠合成生物學(xué)相關(guān)分子例如19-18F和20-18F。
