通訊單位：The Scripps Research Institute論文DOI：10.1021/jacs.0c04801.近日，美國(guó)斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的余金權(quán)團(tuán)隊(duì)通過對(duì)于手性硫配體的設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了對(duì)于脂肪伯胺的碳?xì)滏I不對(duì)稱官能團(tuán)化反應(yīng)。該方法能夠?qū)λ幬镏谐Ｒ姷沫h(huán)丙基甲基胺骨架進(jìn)行后續(xù)不對(duì)稱芳基化，羰基化及烯基化，因而在制藥行業(yè)有著潛在應(yīng)用價(jià)值。該工作發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，其他相關(guān)作者為莊哲。底物導(dǎo)向的不對(duì)稱反應(yīng)廣泛被應(yīng)用于合成各類手性分子：比如經(jīng)典的Simmons-Smith環(huán)丙烷化反應(yīng)，又如耳熟能詳?shù)闹Z獎(jiǎng)反應(yīng)Sharpless不對(duì)稱氧化反應(yīng)及Noyori和Knowles不對(duì)稱氫化反應(yīng)。這些反應(yīng)通過底物中雜原子與金屬配位，借助相應(yīng)的手性配體，在底物的碳碳雙鍵上構(gòu)筑新的手性中心。這類經(jīng)典反應(yīng)主要集中于對(duì)不飽和鍵如碳碳雙鍵的官能團(tuán)化，而對(duì)于飽和碳?xì)滏I—這一在分子中廣泛存在的化學(xué)鍵進(jìn)行不對(duì)稱官能團(tuán)化，直到近十年才得到一定的發(fā)展。不對(duì)稱碳?xì)浠罨磻?yīng)極大地?cái)U(kuò)寬了科學(xué)家構(gòu)筑手性分子的可能性，但其中的難點(diǎn)也是顯而易見：比如如何設(shè)計(jì)手性配體來促進(jìn)不對(duì)稱碳?xì)浠罨?，如何建立有效的催化體系能夠進(jìn)行多種轉(zhuǎn)化，如何直接使用常見的官能團(tuán)作為導(dǎo)向基等等。其中，脂肪胺—這一常見的有機(jī)化合物，在鈀催化的碳?xì)浠罨磻?yīng)中伯胺往往會(huì)導(dǎo)致催化劑失活。因此，如何在不適用保護(hù)基團(tuán)的前提下實(shí)現(xiàn)這類底物的不對(duì)稱碳?xì)滏I活化仍仍是擺在科學(xué)家面前的難題。脂肪伯胺導(dǎo)致催化劑失活的主要原因在于因反位效應(yīng)容易形成穩(wěn)定卻惰性的bis(amine)Pd(II)物種（圖1B）。該物種的形成導(dǎo)致無法生成碳?xì)浠罨璧膍ono(amine)Pd(II)中間體。此外，脂肪伯胺容易被氧化，在催化劑鈀的存在下會(huì)通過β氫消除的形式降解。再而，因?yàn)橹静肪哂幸欢ǖ挠H核性，其容易被偶聯(lián)試劑所捕獲，從而得到親核取代副產(chǎn)物。因此，對(duì)于伯胺類底物的碳?xì)浠罨磻?yīng)主要策略集中于引入雙齒導(dǎo)向基或瞬息導(dǎo)向基（圖1A）。然而，由于雙齒導(dǎo)向基配位能力極強(qiáng)，導(dǎo)致手性配體無法與過渡金屬配位。更重要的是，導(dǎo)向基促進(jìn)的消旋背景反應(yīng)會(huì)一直發(fā)生，從而極大干擾不對(duì)稱碳?xì)浠罨?。從轉(zhuǎn)化的多樣性來講，由于能利用的配位點(diǎn)有限，該策略受限于Pd(II)/Pd(IV)催化循環(huán)，一些經(jīng)典的Pd(II)/Pd(0)反應(yīng)如Heck類烯基化反應(yīng)鮮有報(bào)道。至今，未保護(hù)的脂肪胺的碳?xì)浠罨窒抻谔厥獾拇笪蛔璋罚▓D1A）。余金權(quán)團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于碳?xì)浠罨磻?yīng)中手性配體的發(fā)展。其中之一的催化劑設(shè)計(jì)策略為：非C2對(duì)稱的雙齒手性配體和單齒配位底物相結(jié)合。基于該理論，作者發(fā)展了一系列雙齒手性配體如氨基酸配體（相關(guān)報(bào)道：https://mp.weixin.qq.com/s/BhKz_6Q-Gny0mskdswrkOQ），惡唑啉配體，喹啉配體，并成功將這些配體應(yīng)用于難度極大的不對(duì)稱碳?xì)浠罨磻?yīng)中。受該策略的啟發(fā)，作者認(rèn)為，為了解離穩(wěn)定的bis(amine)Pd(II)中間體，通過加入額外的配體可能促使平衡朝形成mono(amine)Pd(II)中間體移動(dòng)（圖1B）。那么如何設(shè)計(jì)這一配體就顯得至關(guān)重要。首先，該配體能夠有效地加速碳?xì)浠罨@一步，從而抑制β氫消除反應(yīng)副反應(yīng)的發(fā)生。其次，配體與鈀的配位強(qiáng)弱有很講究：如果配位能力太強(qiáng)，在碳?xì)浠罨街?，因?yàn)闊o法解離，使得相應(yīng)的偶聯(lián)試劑無法進(jìn)入催化循環(huán)；如果配位能力太弱，將無法競(jìng)爭(zhēng)過bis(amine)Pd(II)中間體。最后，如何設(shè)計(jì)對(duì)應(yīng)的手性配體來實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱碳?xì)浠罨彩莻€(gè)難點(diǎn)。▲圖1. 脂肪胺碳?xì)浠罨某Ｓ貌呗?/span>
為了驗(yàn)證這一想法，作者以環(huán)丙基甲基伯胺1a作為模板底物，對(duì)其γ位芳基化（Pd(II)/Pd(IV)催化循環(huán)）進(jìn)行研究。對(duì)1a的芳基化在標(biāo)準(zhǔn)條件只能觀測(cè)到6%的核磁收率，然而，如圖2所示，當(dāng)加入一系列前期發(fā)展的手性雙齒配體時(shí)，這些配體均能促進(jìn)碳?xì)浠罨磻?yīng)，并能觀測(cè)到一定的手性誘導(dǎo)。為了進(jìn)一步提高配體活性，作者考慮到硫原子作為軟σ供體，其配位能力與作為軟酸的二價(jià)鈀極強(qiáng)（軟硬酸堿理論），從而可能加速bis(amine)Pd(II)中間體的解離，隨之生成關(guān)鍵的mono(amine)Pd(II)中間體。經(jīng)過一系列雙齒硫配體的篩選，作者發(fā)現(xiàn)支鏈為異丙基的雙齒硫配體L6能夠顯著地提高產(chǎn)率（68%），并得到極高的對(duì)映選擇性（95%ee）（圖2）。隨后，作者對(duì)脂肪伯胺底物范圍進(jìn)行研究：一系列含有不同官能團(tuán)的環(huán)丙基甲基伯胺都能以高產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性得到對(duì)應(yīng)的芳基化產(chǎn)物（圖3）。該反應(yīng)的碘苯適用范圍也極廣：一系列對(duì)位及間位取代的碘苯都能容忍（圖4）。值得一提的是，含吡啶環(huán)的碘苯—這一通常認(rèn)為活性低，容易毒化鈀催化劑的碘苯也適用于該體系。其原因可能是硫配體與催化劑的強(qiáng)配位性，抑制了吡啶與鈀的配位。此外，該催化體系也能夠擴(kuò)展到羰基化和烯基化反應(yīng)（Pd(II)/Pd(0)催化循環(huán)），從而生成一系列具有高光學(xué)純度的γ烯烴胺或是γ內(nèi)酰胺（圖5）。值得一提的是，除了脂肪伯胺，脂肪仲胺也能在最優(yōu)條件下得到對(duì)應(yīng)碳?xì)滏I不對(duì)稱官能團(tuán)化產(chǎn)物。總而言之，通過對(duì)配體的設(shè)計(jì)及調(diào)控，在未使用保護(hù)基的條件下，余金權(quán)團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了對(duì)環(huán)丙基甲基伯胺碳?xì)滏I不對(duì)稱官能團(tuán)化反應(yīng)。一系列光學(xué)純的γ芳基取代伯胺，γ烯烴取代胺或是γ內(nèi)酰胺能夠從未保護(hù)的脂肪胺一步合成。該反應(yīng)不僅解決了一系列碳?xì)涔倌軋F(tuán)化領(lǐng)域存在的問題，而且為如何將脂肪伯胺直接作為碳?xì)浠罨磻?yīng)的底物提供了思路。1. Zhuang, Z.; Yu, J.-Q. Pd(II)-catalyzed enantioselective γ-C(sp3)?H functionalizations of free cyclopropylmethylamines. J. Am. Chem. Soc. 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c04801.
